復方丹參滴丸預防高原心肌低氧癥作用的研究

張雪峰,主任醫師,格爾木市人民醫院院長。青海省臨床醫學學科帶頭人,在高原醫學方面有較高知名度,數十年執著地進行現場、臨床高原醫學研究,是國內率先在特高海拔現場進行復方丹參滴丸抗低氧大人群和動物實驗研究的學者。

摘 要

目的 研究復方丹參滴丸(CSDP)預防高原心肌低氧癥的(HAMH)效果與作用機制。

方法617名平原醫學體檢正常后進入海拔5000米高原的勞動者被隨機分入CSDP組(186人)和對照組(431人)。觀察6個月,進行心電圖、血壓、血氧飽和度(SpO2)及H2S血清濃度檢測。

結果 與對照組相比,CSDP對初入高原勞動者心電圖心肌缺血有保護作用,受試者心肌缺血相對危險降低0.57(人數)、0.70(人次)(P<0.01),效果指數為0.23(人數)、0.34(人次)。CSDP使運動平板心電圖預測35%預期發生心肌缺血者免于發病(P<0.01)。對已發生心電圖心肌缺血者給予CSDP后,短期內凈恢復率為38.94%(P<0.01),血清H2S含量增高(P<0.05),血壓明顯降低,心率減慢,二者乘積和SpO2異常率降低(P<0.05或P<0.01)。偏相關分析顯示,CSDP與心肌缺血和生理參數的改善密切相關(P<0.05或P<0.01),能預防和改善大鼠心肌細胞的低氧性水腫、變性、壞死、組織淤血、出血及超微結構損害。

結論 CSDP預防HAMH效果顯著、起效迅速、作用確切、機制廣泛,符合HAMH防治要求。

背 景

HAMH是人體在高原習服過程中以心電圖呈現心肌低氧缺血改變為主要特征,伴或不伴其他習服不良表現的高原特發病。目前,國內外未見藥物預防HAMH的相關研究。

對在青藏線海拔約5000米施工人群多年心電圖檢測顯示,由平原進入高海拔地區的勞動者,根據體力負荷強度(氧耗)不同,人群HAMH患病率為10%~30%。HAMH嚴重影響高原習服和生產、生活,其中少數人還可發展為高原性心臟病。如何防治HAMH是一個亟待解決的重要課題。

近年來,有關CSDP藥理學作用的研究取得長足進展,CSDP已廣泛用于治療冠心病等低氧缺血性疾病,廣大患者獲益明顯。本研究旨在探討CSDP預防HAMH的效果。

研究設計

共納入617名男性勞動者,工作地點平均海拔5000m。受試者被隨機分入CSDP組和對照組。CSDP組口服CSDP3次/天,10粒/次。兩組患者均接受心電圖、血壓、SpO2及H2S血清濃度等檢測。

另設雄性Wistar大鼠CSDP干預組和對照組,每組7只,在同一海拔喂養20天后處死,在光鏡及 Hitachi-500電鏡下觀察大鼠心肌組織學改變。

結 果

1.CSDP對HAMH心電圖心肌缺血的影響

在6個月試驗期間,與對照組比較,CSDP組人數缺血發生率(11.29%對25.99%,P<0.01)及人次缺血發生率(5.55%對18.76%,P<0.01)均顯著降低。

2.CSDP對運動平板心電圖預測率的干預作用和對心肌缺血的恢復作用

與對照組相比,CSDP對運動平板心電圖篩選出的心肌低氧易感個體有良好的干預作用(預測率為25.81%對60.00%,P<0.01),對已出現心電圖缺血者有顯著的治療作用(康復率為48.28%對9.34%,P<0.01)。

3.CSDP對各檢測指標的影響

與對照組相比,CSDP組HAMH患病率降低5.19%,出現竇性心動過速者減少8.21%,SpO2≥80%的患者增加7.87%,各項比較均有顯著差異(P<0.05)。血壓—心率乘積在CSDP組和對照組分別為(10757.38±2351.74)和(11105.71±2474.49),兩組差異顯著(P<0.01),提示CSDP能減小心室壁張力,減少心肌氧耗。

CSDP組(34人)與對照組(65人)血清H2S含量分別為(51.14±14.99)μmol/L和(44.91±13.94)μmol/L(P<0.05),均值提高了13.87%。

4.組別與低氧生理習服指標相關

偏相關分析顯示,組別與心肌缺血、SpO2、心率及H2S密切相關,即心肌缺血率下降,心率減慢、SpO2和血清H2S濃度增高,均與CSDP的干預密切相關。

5.CSDP對動物心臟病理形態學的影響

對照組心內膜和心肌間小血管淤血,心肌間隙增寬,可見小灶狀出血,灶狀心肌纖維水腫,胞漿內嗜酸性顆粒增多,局灶心肌纖維變細且染色加深,核結構不清。

CSDP組心肌淤血和小灶狀出血明顯改善。電鏡下對照組心肌細胞水腫,肌原纖維間距增寬,部分肌原纖維壞死崩解呈顆粒狀或溶解消失,可見髓樣小體形成(圖1A),心肌變性壞死和肌間血管充血明顯改善。

6.不良反應

極個別受試者有胃部不適感。未發現因不良反應而停藥者,患者依從性好。

討 論

本研究中,CSDP使初入高原勞動者心肌缺血相對危險降低56.56%(人數)、70.42%(人次),效果指數為229.41%(人數)、338.02%(人次),并使運動平板心電圖預測35%預期發生心肌缺血者免于發病。對已發生心電圖缺血者,服用CSDP后短期恢復率為48.28%,凈恢復率為38.94%。CSDP還可提高SpO2和血清H2S含量,減弱高原增壓及增率反應,明顯降低血壓、減慢心率,降低SpO2異常率,提高生理習服能力,同時還能預防、改善心肌細胞的低氧性水腫、變性、壞死、組織淤血、出血及超微結構損害。由此提示,CSDP在預防HAMH方面具有效果顯著、療效確切、起效迅速、作用機制廣泛等特點,同時還有藥源充足、服用方便、使用安全等優點,符合HAMH防治要求,有良好的推廣應用價值。

本研究進一步證實了高原低氧直接造成心肌損害的病理學基礎,而CSDP能預防和改善心肌細胞超微形態學的病理損害,提高SpO2,穩定心臟節律和血壓,減少血壓心率雙乘積,降低心肌耗氧量,這是其發揮心肌保護的重要作用機制。CSDP能提高H2S血清含量均值,這是CSDP防治HAMH機制的新突破。H2S在血管組織中主要由平滑肌細胞產生,可顯著舒張血管平滑肌,抑制平滑肌細胞增殖,具有調節心血管、神經、代謝功能作用,對氧代謝也有調節作用——增加骨骼肌乳酸脫氫酶活性,降低檸檬酸合成酶及細胞色素氧化酶活性,抑制肌肉運動時有氧代謝,降低人體在低氧條件下對氧的需求,增加人體在低氧條件下依賴無氧代謝的能力。推測CSDP通過多環節防護冠狀動脈血管平滑肌細胞的低氧損傷,其中1個環節是通過增加H2S產量發揮作用。

本研究首次將CSDP應用于高原自然現場低氧環境下。有關HAMH的人群預防和動物實驗系統研究取得了顯著成果,獲得了重要的病理生理學資料。為CSDP預防HAMH提供了科學依據,同時也為進一步探討HAMH和CSDP在低氧醫學領域中的應用與研究提供了新思路。


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