二氫吡啶類鈣拮抗劑(CCB)是治療慢性穩定性心絞痛的常用藥物,在臨床已使用近40年。然而,10多年前,一場關于CCB安全性的風波陡起,使CCB的治療地位受到嚴重打壓。隨著循證醫學證據的積累,種種猜疑和指責得到澄清,最新發表的權威指南重新肯定了CCB在慢性冠心病患者中的治療效果和安全性。
關于鈣拮抗劑安全性的風波
1966年,全球第一個二氫吡啶類CCB硝苯地平問世,其顯著的冠狀動脈擴張作用使其首先被用于治療心絞痛。80年代初,多項臨床研究證實,硝苯地平能有效控制變異型心絞痛和慢性穩定性心絞痛的癥狀。此后,CCB很快成為抗心絞痛的最常用藥物之一。
1995年,以Furberg為首的一些流行病學專家以短效硝苯地平的病例對照研究資料為依據,多次發表文章,指責CCB會增加冠心病患者心肌梗死和死亡危險,并且將打擊面擴展到所有各種CCB制劑。這種指責造成嚴重負面影響,加上藥物安全性的問題關系千百萬患者的生命,因此,權威組織只能采取“舉證責任倒置”的做法,匆匆發表聲明,警告醫師們使用CCB必須非常小心。
最新指南肯定鈣拮抗劑治療冠心病的安全性和效果
于2007年3月公布的我國第一部《慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南》(以下簡稱中國心絞痛指南)明確肯定了CCB的安全性和治療效果。稍后發表的《歐洲心臟病學會和歐洲高血壓學會(ESC/ESH)2007年新版高血壓防治指南》(以下簡稱歐洲高血壓指南),同樣認可了CCB在冠心病患者中的治療地位。
中國心絞痛指南是由中華醫學會心血管病學分會和《中華心血管病雜志》編輯委員會組成的專家組,在收集循證醫學證據的基礎上,參考國外廣泛應用的指南,結合我國實際情況,歷時1年多時間,經反復討論,幾易其稿而制定的。中國心絞痛指南充分考慮了最新的循證醫學證據,將長效CCB推薦為合并高血壓的冠心病患者的初始治療藥物(Ⅰ類推薦,B級證據水平),而不再僅僅是替代藥物。這是中國心絞痛指南中的一大亮點。
歐洲高血壓指南指出,冠心病患者能夠從降壓治療中得益,至于使用何種藥物來降低血壓并不特別重要,關于CCB對冠心病患者不利的指控已經被推翻。這是國外權威組織在CCB風波之后,第一次明確表態支持在冠心病患者中使用CCB。
ACTION試驗是肯定鈣拮抗劑的主要依據
我國著名心血管病專家高潤霖教授指出,鑒于ACTION研究表明硝苯地平控釋片可減少血管重建,而且亞組分析顯示,對于合并高血壓的冠心病患者,發生一級終點事件的相對危險下降,因此,中國心絞痛指南建議可將長效CCB作為初始治療藥物,而不一定在其他藥物無效后使用或加用。
1995年發生CCB風波之后,人們設計并實施了Syst-Eur、INSIGHT和ALLHAT等隨機臨床試驗,充分證實在高血壓治療領域中,長效CCB的安全性毋庸置疑,CCB降低主要心血管病事件和死亡率的效果得到充分證實。以上試驗納入的高血壓患者中,部分伴有冠心病。但是,真正表明長效CCB在冠心病患者中安全性的主要依據,來自硝苯地平控釋片治療冠心病效果評價試驗(ACTION)。
ACTION試驗是第一項、也是迄今為止僅有的一項在慢性穩定性心絞痛患者中進行的大規模、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究。試驗共納入7665例有癥狀的穩定性心絞痛患者,他們被隨機分配接受硝苯地平控釋片或安慰劑治療,平均隨訪4.9年。結果顯示,與安慰劑相比,硝苯地平控釋片長期治療不增加全因死亡、心肌梗死或致殘性腦卒中發生率。此外,硝苯地平控釋片治療顯著降低二級終點事件(死亡、心血管病事件或介入治療)發生率(風險比是0.89,95%可信區間是0.83~0.95,P=0.0012)。在單項臨床事件方面,硝苯地平組新發心力衰竭減少29%(P=0.015)、冠狀動脈造影減少18%(P<0.0001)、冠狀動脈搭橋術減少21%(P=0.0021)、腦卒中事件減少28%(P=0.00063)。在合并高血壓的患者(3977例)中,硝苯地平控釋片顯著降低一級終點事件發生率(風險比是0.87,95%可信區間是0.77~0.99,P=0.015),顯著降低事先確定的所有各種心血管病二級終點事件的發生率。總之,ACTION試驗的主要臨床意義有3點:①硝苯地平控釋片長期用于冠心病患者是安全的,不會增加心肌梗死或死亡率;②硝苯地平控釋片長期用于冠心病患者是有益的,能夠降低部分臨床終點事件;③合并高血壓的冠心病患者使用硝苯地平控釋片受益更多。
ACTION試驗是證實CCB能安全用于慢性冠心病患者的唯一真正具說服力的臨床試驗。在此基礎上,氨氯地平與依那普利限制血栓形成事件比較試驗(CAMELOT)進一步證實了CCB的安全性。CAMELOT試驗納入1991例冠心病患者(診斷標準為,造影顯示至少1支冠狀動脈狹窄>20%),他們被隨機分入氨氯地平(10mg/d)、依那普利(20mg/d)或安慰劑組這3個治療組。該研究的主要目的是比較氨氯地平組與安慰劑組的一級終點事件發生率,包括心血管病死亡、心肌梗死、心搏驟停、冠狀動脈重建治療、心絞痛住院、心力衰竭住院、腦卒中、一過性腦缺血發作(TIA)以及外周血管疾病等。結果顯示,氨氯地平組與安慰劑組的心血管病事件發生率分別為16.6%和23.1%(風險比為0.69,P=0.003)。氨氯地平的主要療效體現在冠狀動脈重建治療率和心絞痛住院率降低,其他事件(包括總死亡率、腦卒中和心肌梗死)的發生均不低于安慰劑組(表1)。
不同鈣拮抗劑治療冠心病的效果有無差別?
根據ACTION和CAMELOT試驗的結果,在慢性冠心病患者中使用安全且有一定療效的CCB是硝苯地平控釋片和氨氯地平,其中硝苯地平控釋片的證據更充分一些。但是,也有人聲稱氨氯地平的療效優于硝苯地平控釋片,理由是,在CAMELOT試驗中,氨氯地平顯著降低一級終點事件,而在ACTION試驗中,硝苯地平控釋片未能減少一級終點事件。這種說法太離譜,促使我們不得不指出CAMELOT試驗的若干缺陷。
與ACTION試驗相比,CAMELOT試驗納入的患者數少(CCB組和安慰劑組分別只有663例和655例)、隨訪時間短(平均不到2年)、累計觀察的心血管病事件數量更少,這些都會明顯影響試驗結果的可靠性。CAMELOT試驗的一級終點事件由諸多內容組成,實際上大致相當于ACTION試驗中的二級終點事件。而且,氨氯地平治療后顯著減少的事件僅限于冠狀動脈重建和心絞痛住院這兩項“軟終點”。此外,ACTION試驗顯示,硝苯地平控釋片顯著降低腦卒中(包括TIA)和新發心力衰竭的危險,而CAMELOT試驗中,氨氯地平未能減少這兩項心血管病事件(表1)。
CAMELOT試驗還有更嚴重的問題,就是品質低下。CAMELOT試驗是一項突然誕生的研究,即CAMELOT試驗在其結果正式發表之前,沒有公布過研究方案,從而逃脫了任何可能的社會監督。人們并不知道這項試驗的存在,更無從知道該試驗最初的設計方案以及所選擇的終點事件是否與結果發表時一致。這種做法完全違背了循證醫學的要求,違背了科學道德觀念。
這種在試驗完成之后才宣布結果的臨床試驗過去也曾有過,還有根據試驗結果重新設計主要觀察終點并對外宣稱試驗獲得成功的丑聞。奇怪的是,這類有造假之嫌的試驗的結果,偶然也會發表在歐美一些重要的雜志上。是寫稿者的名聲、地位或背景強大,是審稿人疏忽、無知或人情難卻,還是編輯部粗心、缺稿或權錢交易?我常常想不明白。但是有一點很清楚,西方的月亮并不總是圓的。盡管如此,我們仍然真誠地希望,CAMELOT試驗的研究者雖然事先隱瞞不報,但事后還能好自為之,以尊重科學的態度如實報道這項試驗的真實結果。這樣的話,CAMELOT試驗所報道的結果仍然能夠佐證ACTION試驗的發現,即CCB用于慢性冠心病患者是安全的,能夠減少某些心血管病事件。
與CAMELOT試驗不同,ACTION試驗納入的患者多(CCB組和安慰劑組分別有3825例和3840例),隨訪時間長(平均4.9年),累計觀察的死亡、心血管病或介入治療事件多達3022例次。更過硬的是,ACTION試驗在開始啟動之后,很快就于1998年在《歐洲心臟雜志》上正式發表了詳細的設計方案,然后嚴格按照所公布的方案進行了長達近5年的隨訪研究。因此,ACTION試驗將自己的整個實施過程放置在全社會的監督之下,透明度很高,結論可靠可信。
小結
中國心絞痛指南將長效CCB推薦為合并有高血壓的冠心病患者的初始治療藥物,歐洲高血壓指南否定了關于CCB對冠心病患者不利的指控。2007年公布的這些重要指南,極大地提升了CCB的治療地位。CCB治療慢性冠心病的循證醫學證據主要來自ACTION試驗,因為這項設計嚴謹的隨機、雙盲臨床研究有效地證實了長效二氫吡啶類CCB能安全用于慢性冠心病患者,抗心絞痛作用良好,還能減少心血管病事件。CAMELOT試驗雖然質量不高,但能提供支持ACTION試驗結果的證據。各級臨床醫師應該認真學習指南,用好包括CCB在內的各種藥物,使更多的慢性冠心病患者得到更有效的治療。
表1CAMELOT試驗:單項終點事件的比較
事件 氨氯地平組* 安慰劑組* 風險比(95%可信區間)P 值
全因死亡7(1.1)6(0.9)1.14(0.38~3.40)0.82
心血管病死亡5(0.8)2(0.3)2.46(0.48~12.7)0.27
心絞痛住院51(7.7)84(12.8)0.58(0.41~0.82)0.002
冠狀動脈重建78(11.8)103(15.7)0.73(0.54~0.98)0.03
心力衰竭住院3(0.5)5(0.8)0.59(0.14~2.47)0.46
腦卒中或TIA6(0.9)12(1.8)0.50(0.19~1.32)0.15
非致死心肌梗死14(2.1)19(2.9)0.73(0.37~1.46)0.37
*患者例數(百分率)