中藥注射劑輔料應用研究引人關注

中藥注射劑成型工藝所用輔料包括溶劑、助溶劑和增溶劑、抗氧劑和抗氧增效劑、pH值調節劑、滲透調節劑、膨松劑、局部疼痛減輕劑等。其中,助溶劑和增溶劑、抗氧劑和抗氧增效劑、局部疼痛減輕劑等幾大類,并非屬于必須使用的輔料,而溶劑、pH值調節劑、滲透壓調節劑、膨松劑等幾類輔料必須使用,但要根據具體中藥注射劑品種進行品種和使用量的篩選試驗。

促溶劑應用復雜多樣

以原生藥材投料的中藥單方和復方注射液,在一般情況下均用注射用水作為溶劑,當提取物中含有較難溶于水的有效成分時,常采用復合溶劑。如銀杏葉提取物中,內酯難溶于水,含銀杏葉提取物的銀杏葉注射液、銀杏達莫注射液均用水-乙醇-甘油(80:8:12)復合溶劑。以有效部位投料的中藥注射劑,當有效部位易溶于水,選用注射用水作為溶劑,如人參多糖注射液。當有效部位難溶或不溶于水,如銀杏內酯注射液,一是選用復合溶劑(潛溶劑)乙醇-甘油(4:6)或乙醇-丙二醇(4:6)直接制成注射液;還可以選用尿素、PVP、聚乙二醇-6000、卡波姆等制成固體分散體后再用注射用水作溶劑制成注射液。當必須制成凍干粉針劑時,則不能選用復合溶劑,而應首先制成固體分散體,再用水作溶劑才能制成凍干粉針劑。

某些中藥注射劑有含揮發油的中藥,如五味子、金銀花、柴胡、當歸、干姜、冰片、麝香、細辛等,一般采用水蒸氣蒸餾提取芳香油或制備芳香水,然后將藥渣用水提醇沉等工藝進行分離純化。在成型工藝中一般多采用適量吐溫-80作增溶劑,如生脈注射液、金銀花注射液、復方柴胡注射液、復方當歸注射液、醒腦靜注射液、細辛注射液等均采用吐溫-80增溶,可有效消除注射液藥液的混蝕或乳光,使藥液澄明。

穩定劑有效抗氧化

某些中藥注射液中含有可能被水解、氧化成分時,在制劑成型的處方篩選中,應加入穩定劑(包括水解阻止劑、抗氧劑)進行試驗,篩選出適宜適量的穩定劑。例如青風藤內含青藤堿,易被氧化,用0.2%的硫代硫酸鈉作抗氧劑即可使青風藤注射液穩定。黃芩中含有易被氧化的黃芩素等黃酮類化合物,黃芩注射液處方篩選中加入0.1%無水亞硫酸鈉作抗氧劑即可使黃芩素等成分不被氧化而含量下降。含有銀杏葉提取物的注射液,其有效成分黃酮和內酯均易水解和氧化,在處方篩選中,使用多元羥基化合物(枸櫞酸、甘露醇、山梨醇等)和蛋氨酸,并將pH值調節至4.5左右,即可阻止水解和氧化,效果較理想。

pH值調節介于3~10之間

中藥注射劑中的成分比較復雜,某些成分在弱酸環境下穩定,某些成分在弱堿環境下穩定,而另一些在中性環境下穩定。因此,研制中藥注射劑pH值調節劑十分重要。血液的正常pH值一般在7.3~7.4之間,但具有緩沖作用,可耐受pH值3~10的注射劑。對于規格為50~100毫升的中藥靜脈滴注輸液制劑,pH值可在3.5~9.0,對于小針劑,pH值可在3~10的范圍內,對凍干粉針劑,由于注射前還需用注射用水或5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液稀釋,一般也可使pH值在3~10范圍。

中藥注射劑使用的pH調節劑主要有無機酸類、有機酸類;堿類3類。使用何種pH值調節劑以及最適宜的范圍,應根據具體中藥注射劑進行pH值調節劑及其范圍的篩選試驗。含有燈盞細辛藥材提取物的注射劑,如燈盞花素注射劑、燈盞細辛注射劑、紅景天燈盞花素注射劑等,不能用鹽酸和氫氧化鈉調節pH值,否則影響燈盞花乙素的含量測定,而應選用枸櫞酸和氫氧化鈉作pH調節劑,pH值較適宜的范圍應為6.0~7.5。

含有銀杏葉提取物的注射劑,最適宜的pH值應為3.5~5.0,如果pH值高于5.0,則白果內酯幾乎全部水解而損失。人參四逆注射劑,其最適宜的pH值應為5.0~7.0,如pH值低于5.0,人參酸性皂苷易破壞而損失,如果pH值高于7.0,則附子生物堿類溶解度降低,易于產生沉淀而使其含量降低。

滲透壓調節遵循3原則

在制備裝量50毫升以上的中藥輸液制劑時,與制備化學藥品輸液制劑一樣,需要使用滲透壓調節劑以調節藥液的滲透壓與血漿等滲。常用的滲透壓調節有氯化鈉、葡萄糖、甘油等。含有燈盞細辛藥材的中藥輸液制劑,如燈盞細辛輸液劑、燈盞花素輸液劑、紅景天燈盞花素輸液劑不能使用氯化鈉作滲透壓調節劑,否則影響燈盞花乙素的含量測定,使含量下降90%左右,鑒于燈盞花輸液制劑的pH范圍較高,宜選用2.6%甘油作滲透壓調節劑。

當中藥輸液制劑的pH值在6.0以上時,不宜用葡萄糖作滲透壓調節劑,否則葡萄糖分解生成5-羥甲基糠醛,使藥液顏色加深,應考慮使用0.9%氯化鈉或2.6%甘油作滲透壓調節劑。

中藥輸液劑滲透壓調節的選用需要遵循三個原則:一是不應影響鑒別、檢查和含量測定;二是應適應中藥輸液制劑的pH值范圍,滲透壓調節劑在此pH值范圍內應穩定;三是滲透壓調節不應與中藥輸液制劑發生反應而引起沉淀。

蓬松骨架促溶解

凍干粉針的成型必須使用膨松劑,使藥品制劑凍干后形成飽滿而膨松的骨架。膨松劑起兩種作用,一種起膨松骨架作用,一種是起助溶作用,使凍干后易于溶解形成澄明的溶液。近年來,使用的膨松劑分為兩大類:氨基酸類(甘氨酸、丙氨酸、組氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺等)主要起膨松骨架作用;而甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、右旋糖酐、多元醇肌醇、白蛋白、明膠等主要起助溶作用,但也起膨松骨架作用,尤其是葡聚糖、甘露醇、聚乙二醇既有良好的助溶作用也有很好的膨松骨架作用。


推薦閱讀